Una siringa al posto di una fabbrica: la nanoparticella che costruisce le cellule CAR-T dentro il corpo + test

• Un farmaco che può costare quanto una casa
• Perché servono settimane
• L'idea: la fabbrica si sposta dal paziente
• Che cosa c'è dentro la nanoparticella
• Che cosa ha mostrato l'esperimento
• Che cosa cambia e che cosa non si sa ancora
• In sintesi
• Cinque domande: pensi come un progettista di farmaci? (test)

⇑Un farmaco che può costare quanto una casa

Le CAR-T non sono una pillola né una fiala uscita da una linea di produzione. Sono cellule del paziente stesso: i linfociti T, un tipo di globulo bianco, vengono prelevati e modificati geneticamente perché sulla loro superficie compaia un recettore in grado di riconoscere il tumore. Una volta reinfuse, quelle cellule diventano un farmaco vivo che si moltiplica nell'organismo.

Il prezzo segue la logica della sartoria: ogni dose è un pezzo unico, costruito per una persona sola. Un ciclo di trattamento convenzionale può arrivare a 300 000 euro, una cifra che di fatto lo tiene fuori portata per la maggior parte dei malati.

⇑Perché servono settimane

Il tempo, ancor più del prezzo, dipende da quanti passaggi separano il paziente dalla sua dose. Il percorso classico si articola in quattro tappe:

• prelievo dei linfociti T dal paziente;
• modifica genetica con l'aiuto di virus;
• coltura per diverse settimane in un centro specializzato;
• reinfusione delle cellule nell'organismo.

«La terapia CAR-T convenzionale consiste nel prelevare i linfociti T del paziente, modificarli geneticamente tramite virus e coltivarli per diverse settimane in strutture specializzate prima di reiniettarli nell'organismo», riassume Raymond Schiffelers, vicepresidente della ricerca e dello sviluppo preclinico alla NanoCell Therapeutics e docente di nanomedicina all'Università di Utrecht.

⇑L'idea: la fabbrica si sposta dal paziente

Il progetto NANO-ENGINE, coordinato dall'Università di Utrecht nei Paesi Bassi e finanziato dal Consiglio europeo per l'innovazione (EIC), non ha cercato di accorciare le singole tappe. Ha provato a cancellarne una per intero.

«Volevamo stabilire una prova di concetto per una piattaforma non virale, basata sul DNA e prima nel suo genere, in grado di riprogrammare le cellule T direttamente nell'organismo tramite una singola iniezione di una nanoparticella mirata pronta all'uso», racconta Schiffelers.

⇑Che cosa c'è dentro la nanoparticella

Il contenitore è una nanoparticella lipidica, parente stretta di quelle rese familiari dai vaccini contro la COVID-19. Cambia però il carico: al posto dell'mRNA viaggiano minicircoli di DNA che codificano il recettore CAR, accompagnati da una trasposasi chiamata «Sleeping Beauty».

La differenza non è un dettaglio per soli chimici. La trasposasi cuce il gene in modo stabile, quindi il recettore resta sulle cellule più a lungo di quanto accada con l'mRNA. Sulla superficie della particella si trovano invece ligandi che riconoscono i marcatori dei linfociti T: servono a far finire il carico nelle cellule giuste e non altrove.

⇑Che cosa ha mostrato l'esperimento

«Abbiamo dimostrato che una singola dose endovenosa di questa nanoparticella mirata genera cellule CAR-T funzionali in vivo, controlla la crescita tumorale e prolunga significativamente la sopravvivenza in un modello di leucemia, il tutto a dosi ben inferiori a quelle utilizzate con un approccio basato sull'mRNA», riferisce Schiffelers. I risultati sono usciti sulla rivista «Journal for ImmunoTherapy of Cancer».

Detto altrimenti: una sola iniezione al posto di settimane di coltura, e con quantità di materiale più basse rispetto alla strada dell'mRNA.

⇑Che cosa cambia e che cosa non si sa ancora

Qui arriva l'avvertenza che nessun titolo dovrebbe nascondere: siamo a una fase di ricerca, non davanti a una terapia pronta. Il tragitto dal modello di laboratorio alla corsia è lungo e il gruppo ci sta ancora lavorando, nel progetto NANOCAR e con un ERC Advanced Grant.

Quello che rende la vicenda interessante per chi sta scegliendo un percorso di studi è la forma del lavoro. La piattaforma è modulare: cambiando il gene che viaggia dentro la particella si può puntare ad altri bersagli, dalle malattie autoimmuni ai tumori solidi. Sulla carta il progetto è costato 2 988 377,95 euro, con un contributo dell'UE di 2 988 377,70 euro.

⇑In sintesi

NANO-ENGINE non ha reso più rapida la produzione delle CAR-T: ha tolto di mezzo la produzione. Una nanoparticella lipidica carica di DNA trasforma i linfociti T dentro il corpo, in una singola iniezione, al posto di settimane di coltura in un centro specializzato. È ancora ricerca, ma mostra bene che cosa succede quando chimica, biologia molecolare, medicina e ingegneria dei materiali smettono di lavorare in stanze separate.

⇑Cinque domande: pensi come un progettista di farmaci? (test)